ABSTRAK
Tuberkulosis, didorong oleh Mycobacterium tuberculosis , tetap menjadi tantangan kesehatan global karena kemampuan patogen untuk memasuki keadaan dorman, menghindari respons imun dan pengobatan antibiotik konvensional. Protein pengatur kelangsungan hidup dormansi (DosR), pengatur transkripsi utama, mengatur mekanisme dormansi ini, menjadikannya target yang menarik untuk intervensi terapeutik. Dalam penelitian ini, kami menerapkan pendekatan in silico yang komprehensif untuk mengidentifikasi inhibitor potensial DosR, menggabungkan analisis domain dan motif, penyelarasan sekuens ganda (MSA), dan pembuatan sekuens konsensus untuk mengungkap daerah yang dilestarikan dalam protein DosR di berbagai spesies Mycobacterium . Awalnya, senyawa yang disetujui FDA disaring melalui docking molekuler untuk mengidentifikasi kandidat dengan afinitas pengikatan yang menjanjikan ke situs aktif DosR. 100 senyawa teratas kemudian digunakan untuk pembuatan molekul de novo menggunakan REINVENT4, menghasilkan perpustakaan baru senyawa baru. Analisis penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksisitas (ADMET) yang ketat, simulasi dinamika molekuler (MD), dan MMGBSA menghasilkan 5 senyawa terpilih teratas dan mengonfirmasi stabilitas dan interaksi kuatnya dengan protein DosR. Kandidat utama, termasuk RI081 ( N -(4-( N -(sikloheksilkarbamoil)sulfamoil) benzil)nikotinamida), RI089 (( S )-10-(((3-klorofenil)amino)metil)-9-fluoro-3-metil-7-okso-2,3-dihidro-7 H -[1,4]oksazino[2,3,4-ij]asam quinoline-6-karboksilat), dan RI107 (( S )-2-((1r,4S)-4-metilsikloheksana-1-karboksamido)-3-(2-okso-1,2-dihidroquinolin-4-il)asam propanoat), muncul sebagai inhibitor yang paling menjanjikan, menunjukkan stabilitas dan afinitas pengikatan yang kuat. Pendekatan bertingkat ini, memadukan bioinformatika, docking molekuler, dan dinamika, menyajikan kerangka kerja yang kuat untuk penemuan inhibitor DosR.

Abstrak Grafis
Alur kerja penemuan untuk menargetkan DosR, dari genom hingga penghambat molekul kecil.